Демиелинизирующие заболевания ЦНС

Демиелинизирующие заболевания ЦНС – это группа патологий, при которых происходит повреждение миелиновых оболочек трактов в головном и спинном мозге. В случае повреждения миелиновых оболочек, передача импульсов по трактам замедляется или вообще не происходит, приводя к развитию неврологической симптоматики. Дифференциальная диагностика демиелинизирующих заболеваний ЦНС крайне сложна, ввиду схожести клинической и радиологических картины, однако, поставить правильный диагноз важно для назначения соответствующей терапии.

Этиология демиелинизирующих заболеваний до сих пор до конца не понятна, существует множество гипотез. С большей вероятностью демиелинизирующие заболевания имеют комбинированную этиологию, включающую в себя генетические факторы, автоиммунные реакции, инфекционных агентов и до сих пор не известные факторы.  Ни одна из существующих гипотез не была убедительно доказана.

К группе демиелинизирующих заболеваний ЦНС принадлежат:

- Рассеянный склероз
- Оптиконевромиелит или болезнь Девика
- Острый диссеменированый энцефаломиелит

 

Рассеянный склероз (РС)

Это самая часто встречаемая патология среди демиелинизирующих заболеваний ЦНС; в мире приблизительно 2.1 миллиона человек больны рассеянным склерозом. Заболеваемость рассеянным склерозом лежит в границах от 2 до 150 больных на 10000 человек, в зависимости от региона.

Этиопатогенез

Считается что РС автоиммунное заболевание, которым страдают люди с генетической предрасположенностью, под действием внешних факторов. Повреждение образуется в результате того, что иммунная система организма атакует структуры собственной нервной системы. Обычно очаги повреждения локализованы в белом веществе головного мозга, перивентрикулярно, в стволе, базальных ганглиях и спинном мозге, а так же, не редко поражают зрительные нервы.

При РС поражены олигодендроциты – клетки, которые образуют миелин. Параллельно демиелинизирующему процессу, происходит воспалительная реакция, в которой участвуют Т лимфоциты, пересекая гематоэнцефалический барьер. Т лимфоциты атакуют миелин – это является триггером, запускающим воспалительную реакцию, в которую вступает множество цитокинов и антител. Доказано, что параллельно с Т лимфоцитами, в патологической реакции участвуют Б лимфоцыты.

Диагностика

Диагностика болезни сравнительно затруднительна ввиду того, что симптоматика похожа на другие заболевания. Разработаны диагностические критерии (McDonald criteria), которые были пересмотрены в 2010 году. Критерии основаны на клинической картине, лабораторных и радиологических данных.

Радиологические критерии заболевания, основаны на распространении процесса в пространстве и динамике, следовательно, в один момент диагноз установить не всегда возможно, иногда даже приходится проводить повторные МРТ. В пунктате спинномозговой жидкости можно обнаружить олигоклональные антитела (IgG) которые указывают на хронический воспалительный процесс. У 85% пациентов с РС в крови находят олигоклональные антитела.

Клиническая картина

Симптоматика при РС зависит от локализации очагов повреждения в ЦНС. Классическими симптомами считается межъядерная офтальмоплегия, симптом Лермитта, нарушения чувствительности проводникового типа, пирамидальная симптоматика, нейрогенный мочевой пузырь, оптический нейрит. Появление симптомов не прогнозируемо и в основном колеблется в диапазоне от 24 часов и более. Обычно симптоматика редуцируется медленно, ремиссии могут быть не полными. Любая инфекция, может спровоцировать псевдорецидив.

Существует клиническая классификация течения рассеянного склероза. Основываясь на нее, назначают лечение.

РС подразделяют на:

  • рецидивирующее ремитирующее течение – обострения с полной/частичной ремиссией, между обострениями стабильное течение (50% в течении 10 лет переходят в вторично прогрессирующую форму);
  • Вторично прогрессирующее течение – вначале рецидивирующее ремитирующее течение, за которой следует стабильно прогрессирующее ухудшение симптоматики, на фоне, или без обострений;
  • Первично прогрессирующее течение – до 15% пациентов, без ремиссий, начиная с первого симптома;

Лечение

РС не является излечимым заболеванием.

Различают лечение острых эпизодов, иммуномодулирующую терапию, симптоматическое лечение и реабилитацию.

Лечение направленно на уменьшение воспалительного и демиелинизрующего процессов, на отдаление следующего рецидива и замедления прогрессирования инвалидности.

Для лечения обострений используют метилпреднизолон 1000мг / 3-5 дневным курсом в зависимости от тяжести обострения. В некоторых случаях, когда метилпреднизолон не даёт терапевтического эффекта, применяется плазмаферез.

В целях иммуномодулирующей терапии применяются медикаменты, которые снижают частоту рецидивов в случае рецидивирующе ремитирующего течения заболевания. К этой группе медикаментов пренадлежат: Interferon beta 1a (Avonex,  Rebif); Interferon beta 1b (Betaferon, Extavia); glatiramer acetate (Copaxone); В целях иммуносупресивной терапии применяются: Natalizumab (Tysabri); Mitoxantrone.

Существую определённые критерии, соответствуя которым, по решению консилиума пациент может получить оплаченное государством медикаментозное лечение.

Как и у всех других, у этих медикаментов есть свои побочные эффекты, из-за которых пациент может отказаться принимать их.

Лечение РС – это командная работа, в которой следует принимать участие неврологу, нейрорадиологу, нейроофтальмологу и реабилитологу.

Оптиконевромиелит Девика

Оптиконевромиелит Девика(NMO от англ. neuromyelitis optica) обычно выражается клинически, монофазной воспалительной демиелинизацией ЦНС, которая в основном поражает зрительные нервы (ON англ. optic neuritis) и спинной мозг(LETM англ. longitudinally extensive transverse myelitis – Продольный трансверсальный миелит). Болезнь более распространена среди азиатов и женщин.

Патогенез

Аквапорин 4 (AQP4)– это трансмембранальный белок, который регулирует приток и отток воды из клеток ЦНС. AQP4экспрессируется в головном и спинном мозге, оптических нервах на мембранах астроцитов. Самая высокая плотность AQP4 обнаружена  в гипоталамусе, перивентрикулярно вблизи 3 и 4 желудочка мозга, гиппокампе и мозжечке.

В ЦНС есть регионы, где взаимодействие между астроцитами и эндотелием не такое плотное и проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) выше. Диск зрительного нерва как раз является регионом с высокой проницаемостью ГЭБ, что доказано с помощью имунгистохимической окраски.Есть наблюдения, что ON и LETM могут развиться одновременно, однако чаще LETM присоединяется во время диссеминации болезни, а на ранних стадиях у пациентов клиника ON. Диссеминация с развитием LETM обычно происходит через несколько недель или месяцев с начала заболевания.

Диагностические критерии

Оптический неврит и миелит + 2 из 3:

  • AQP4 + Av
  • LEMT (длиной от и больше 3 позвонков)
  • Изменения головного мозга на МРТ, которые не попадают под критерии РС

Болезни спектра оптиконевромиелита(ОНМ):

  1. NMO ограниченные формы – идиопатические рекуррентные продольные LEMT длиной от и больше 3 позвонков + AQP4 + Av;
  2. Азиатский оптикоспинальный вариант РС;
  3. ON или LEMT ассоциированный с системным автоиммунным заболеванием;
  4. ON или LEMT связанные с повреждениями головного мозга характерными для NMO (локализованные в гипоталамусе, перивентрикулярно, в стволе мозга);

Диагностика

Для диагностики NMO необходимы МРТ, консультация нейроофтальмолога и лабораторные анализы.

На ранних стадиях, обследование МРТ не выявляет никаких изменений или можно наблюдать не специфические поражения белого вещества, которые не соответствуют критериям РС. Повреждения обычно наблюдаются  в областях мозга с высокой AQP4 экспрессией – в гипоталамусе, вблизи 3 или 4 желудочка мозга. Исключением является повреждение белого вещества в зоне ствола мозга, которое может быть изолированным или как распространение миелита с шейной части спинного мозга. Повреждение спинного мозга может быть размеров от 3 и больше сегментов шейных позвонков.

Офтальмоскопически диагностицируется атрофия зрительного нерва.

Данные лабораторной диагностики:  AQP4 в сыворотке крови (70-75% чувствительность, 85-99% специфичность). Значения титров антител до сих пор не выяснено, ведутся исследования. Анализы спинномозговой жидкости выявляю плеоцитоз, у 30% могут быть позитивные олигоклональные антитела.

Лечение

I Острый период

1)      Стероиды (первый эпизод или рецидив)

  • Метилпреднизолон 1г i/v 3-5 дней, далее  p/o, постепенно снижая дозу
  • Перед началом процедуры обмена плазмы, следует рассмотреть повторный курс стероидов в высокой дозе, если на фоне происходят рецидивы.

2)      Плазмаферез – если терапия стероидами не эффективна

  • Всего, 7 сеансов, каждый второй день как при РС, исследований этого терапевтического режима для NMO не проводилось.

3)      Интравенозный иммуноглобулин (IVIG)

  • Исследований изучавших применение IVIG для лечения ON/LETM  рецидивов при NMO или заболеваниях NMO спектра не проводилось

II Профилактика рецидивов

Препараты первой линии:

  • Азатиоприн 2.5-3 мг/кг/день п/о + Преднизолон 1мг/кг/день п/о уменьшая дозу после достижения терапевтического эффекта от Азатиоприна (после 2-3 месяца применения);
  • Ритуксимаб
a)      и/в 375 мг/м2 каждую неделю на протяжении месяца (Протокол для лечения лимфомы)
b)      1000 мг и/в 2х с 2 недельным интервалом между инфузиями (Протокол для лечения ревматоидного артрита).
c)       А и Б: реинфузии после 6-12 месяцев; оптимальная длительность терапии не известна;

Препараты второй линии:

  • Циклофосфамид и/в 7-25 мг/кг раз в месяц, полгода; особенно если NMO ассоциирован с SLE/SS;
  • Митоксантрон и/в 12 мг/м2 раз в месяц, полгода, затем 12 мг/м2 каждые 3 месяца, 9 месяцев;
  • Микофенолята Мофеитил п/о 1-3 г каждый день;
  • IVIG, Метотрексат;
  • Интермитирующие плазмаферезы.

Острый диссеминированный энцефаломиелит

Острый диссеминированный энцефаломиелит (ADEM от англ. Acute disseminated encephalomyelitis)развивается после перенесённой  инфекции или вакцинации. У болезни монофазное течение, но у 25% могут быть рецидивы. Заболеваемость составляет 0.4-0.8 больных на 100000, смертность до 5%, полная ремиссия происходит у 50-70%. Для болезни характерны сезонные пики заболеваемости зимой и весной.

Патология

Патогенетические механизмы этого демиелинизирующего заболевания до конца не изучены, не смотра на большое количество иммунологических сдвигов констатированных в процессе изучения болезни. Изучение болезни, в основном, опирается на наблюдения экспериментальных моделей болезни. При ADEM образуется обширное  воспаление белого и серого вещества мозга, перивенозной локализации со сливающимися очагами демиелинизации. Инфильтрат состоит из макрофагов/моноцитов и лимфоцитов. В последних исследованиях обнаружено, что перивенозная демиелинизация связанна с активацией микроглии коры без потери миелина. Макроскопически наблюдается отёк мозга, а микроскопически – гиперэмия, отёк эндотелия, инфильтрация стенки сосудов и периваскулярный отёк.

В отличии от РС, в патогенез ADEM вовлечены про и антивоспалительные цитокины и гемокины: IL-1beta, 2, 4, 5, 8, 10; TNF-alfa, IFN-gamma.

Клиническая картина

В анамнезе перенесённая в последние дни-недели инфекция или эпизод с повишенной температурой; или вакцинация. Нейрологическая симптоматика нарастает быстро, в течении 2-30 дней после инфекции или вакцинации, но полностью не доказана роль инфекции или вакцинации как триггера заболевания.

Клинически, наблюдаются общие симптомы: высокая температура, цефалгия, менингизм, которые появляются перед началом очаговой ЦНС симптоматики. Классические ADEM симптомы – это энцефалопатия, судорожный синдром, двусторонний оптический нейрит и симптоматика в зависимости от локализации очагов поражения в ЦНС.

Диагностика

В спинномозговой жидкости классически выявляется плеоцитоз (100/3), олигоклональные антитела негативны, высокая концентрациябазового миелинового протеина (MBP).

На МРТ визуализируются обширные очаги поражения белого вещества головного и спинного мозга. Классически повреждения локализованы субкортикально и в центральной части белого вещества. Есть свидетельства о локализации повреждений так же, в сером веществе коры головного мозга и базальных ганглиях при ADEM.

Лечение

Стероиды: Метилпреднизолон 20 мг/кг/день 3-5 дней, иногда продолжая Преднизолон п/о, постепенно снижая дозу, в течении 4-6 недель.

IVIG: альтернативный метод лечения, дозировка 0.4-2 г/кг и/в2-3 дня.

Плазмаферез: используется как последнее средстро для лечения ADEM, когда пациент не реагирует на метилпреднизолон в высоких дозах. Плазмаферез улучшает клинику, но нет доказательств, того, что применение этого метода на ранних стадиях эффективно.